Sinema dünyasında Beter böcek ve Evde Tek Başına filmlerindeki rolleriyle hatırlanmaktadır.
Catherine O'Hara, 4 Mart 1954 tarihinde Kanada, Toronto'da İrlanda kökenli bir ailenin 7 çocuğundan 6.sı olarak doğmuştur. Tam adı Catherine O'Hara Anne'dir. Kız kardeşi Sister Mary Margaret O'Hara şarkıcılık yapmaktadır. Toronto'da Burnhamthorpe lisesinde okudu. 1974 yılında mezun olduktan sonra The Second City adlı tiyatro grubunda çalışmaya başladı.
1976 yılında The Second City komik skeçlerden oluşan şovda oynamaya başladı. 1977 yılında televizyonda da SCTV adıyla yayınlanmaya başlanan şovda Catherine O'Hara, skeçlerde canlandırdığı karakterlerle tanınır oldu.
1988 yılında yönetmenliğini Tim Burton'un yaptığı "Beter Böcek" adlı filmde Michael Keaton, Winona Ryder, Alec Baldwin, Geena Davis ile birlikte oynayarak daha tanınır olmuştur. Bu filmde Michael Keaton, huysuz, komik ve çılgın bir hayalet olan Beetlejuice'u canlandırdı.
1990'da Evde Tek Başına'da (Home Alone) Kevin'in annesi Kate rolleriyle sinemadaki yeteneğini de ispat etti. Çocuk yıldız Macaulay Culkin ve Hope Davis, Joe Pesci, Daniel Sternile bu filmde oynamıştı.
2006 yapımı For Your Consideration filmiyle, En İyi Yardımcı Oyuncu dalında çeşitli ödüller kazandı. Komedi filmlerindeki başarısının yanı sıra animasyon seslendirmeleriyle de beğeni kazanmıştır.

2005 yılında "Oyun 6" adlı sinema filminde Robert Downey Jr., Michael Keaton ile beraber rol aldı.
2009 yılında "Arkadaşım Canavar" adlı sinema filminde Mark Ruffalo, Tom Hanks, Catherine Keener ile birlikte oynadı.
Amerikan vatandaşlığı da bulunan Catherine O'Hara, 25 Nisan 1992 tarihinde yönetmen Bo Welch ile evlendi. Matthew Welch (d.1994) ve Luke Welch (d.1997) İki oğlu vardır.